EuroWire , WASHINGTON : Forskere ved Massachusetts Institute of Technology har klart å syntetisere verticillin A, en kompleks soppforbindelse som først ble identifisert for mer enn 50 år siden og lenge har vært anerkjent for sine krefthemmende egenskaper. Denne bragden markerer den første laboratoriesyntesen av forbindelsen og løser en langvarig utfordring innen organisk kjemi som har hatt begrenset vitenskapelig forskning på molekylet siden oppdagelsen.
Verticillin A ble opprinnelig isolert fra sopp tidlig på 1960-tallet og fikk oppmerksomhet på grunn av sin biologiske aktivitet, inkludert dens evne til å forstyrre kreftcellevekst. Til tross for dette tidlige løftet, klarte ikke forskerne å reprodusere forbindelsen syntetisk på grunn av dens svært intrikate molekylære arkitektur. Strukturen skiller seg bare litt fra beslektede soppforbindelser, men disse subtile forskjellene skapte store hindringer for å sette sammen molekylet med den presise tredimensjonale ordningen som kreves for dets biologiske funksjon.
Det nylig rapporterte arbeidet viser hvordan disse utfordringene ble overvunnet ved hjelp av fremskritt innen syntetisk kjemi. Mohammad Movassaghi, professor i kjemi ved MIT og en av seniorforfatterne av studien, sa at arbeidet ga en klarere forståelse av hvordan små strukturelle variasjoner kan øke syntetisk kompleksitet dramatisk. Forskerne utviklet metoder som tillot dem å kontrollere rekkefølgen kjemiske bindinger ble dannet i, noe som muliggjorde konstruksjonen av forbindelsen etter flere tiår med mislykkede forsøk fra det vitenskapelige samfunnet.
Laboratorietesting av et verticillin A-derivat viste aktivitet i humane kreftceller, inkludert mot diffust midtlinjegliom, en sjelden og aggressiv pediatrisk hjernekreft. Diffust midtlinjegliom er preget av begrensede behandlingsalternativer og dårlige resultater, noe som gjør det til et fokus for pågående forskning. Funnene ble oppnådd ved bruk av dyrkede humane kreftceller og representerer tidligfase eksperimentelle resultater snarere enn kliniske data.
Studien ble ledet i fellesskap av Movassaghi og Jun Qi, en førsteamanuensis i medisin tilknyttet Dana-Farber Cancer Institute , Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center og Harvard Medical School . Funnene deres ble publisert i Journal of the American Chemical Society , et av de ledende fagfellevurderte tidsskriftene innen kjemi.
Flere tiår lange utfordringer innen syntese av soppforbindelser er løst
På molekylært nivå består verticillin A av to identiske halvdeler som må smeltes sammen for å danne en dimer med en nøyaktig romlig konfigurasjon. Å oppnå denne presise justeringen var den sentrale utfordringen som hadde forhindret syntese i flere tiår. Ifølge forskerne kan selv små avvik i orientering under montering forstyrre forbindelsens biologiske egenskaper, noe som gjør streng kontroll over den tredimensjonale strukturen avgjørende.
For å håndtere dette utviklet teamet en 16-trinns syntetisk prosess som nøye kontrollerte når og hvordan hver kjemisk binding ble dannet. Forskerne endret den tradisjonelle rekkefølgen av bindingsdannende reaksjoner og beskyttet midlertidig skjøre molekylære regioner fra å brytes i kritiske stadier. Enkelte funksjonelle grupper ble bevisst maskert inntil etter at de to halvdelene av molekylet var blitt vellykket sammenføyet, noe som sikret at den endelige forbindelsen antok den nødvendige tredimensjonale strukturen.
Tidspunktet for kjemiske reaksjoner viste seg å være kritisk
Movassaghi sa at arbeidet fremhevet viktigheten av timing i kjemisk syntese. Ved å endre rekkefølgen på viktige trinn, var forskerne i stand til å styre molekylet til riktig konfigurasjon, et resultat som ikke hadde blitt oppnådd tidligere. Tilnærmingen muliggjør også opprettelse av relaterte varianter av verticillin A, som kan brukes til å studere hvordan små kjemiske modifikasjoner påvirker biologisk aktivitet.
Med laboratoriesyntese nå etablert, kan verticillin A produseres i mengder som er tilstrekkelige for bredere vitenskapelig undersøkelse. Qi sa at naturlige forbindelser historisk sett har spilt en betydelig rolle i legemiddelutvikling, og tilgang til syntetisk produsert verticillin A muliggjør mer detaljert studie av hvordan molekylet samhandler med kreftceller. Forskere planlegger å undersøke dets egenskaper ved hjelp av integrerte tilnærminger som spenner over kjemi, kjemisk biologi, kreftbiologi og pasientfokusert forskning, med sikte på å utvide forståelsen av dets potensielle rolle innen kreftvitenskap.
Innlegget Studie rapporterer vellykket syntese av kompleks sopp-antikreftforbindelse dukket først opp på Anti-Jacobin .